科技部工程司109年度產學計畫優良成果|機電能源領域

生醫晶片代工廠製作程序設計及驗證

計畫基本資料

編號：MOST 107-2622-E-007-006-CC2

執行單位：國立清華大學動力機械工程學系

主持人/共同主持人：饒達仁/曾繁根、黃泓淵、姜正愷

參與人員：郭美鈴、王依雯、呂佑佑、朱學瑤、葉秉浩、徐俊傑、胡譯文、

          何宗翰、黃實廷、林彥碩、張虔碩

合作企業派員：錸德（吳俊翰、鍾仁華、黃智偉、刁烜暘、劉興棠）

合作企業：錸德科技股份有限公司

文/圖：計畫團隊    編輯：張萬珍

計畫團隊合影。後排左起：錸德吳俊翰協理、清華饒達仁教授、錸德黃崇烈總經理、錸德羅慶忠總經理、清華曾繁根教授、

錸德Ryan、清華李俊葦博士；前排左起：清華林彥碩，清華廖敏伊，清華何宗翰

微流體技術可應用於細菌及有毒化學物檢測，隨著人口結構年齡老年化，個人化醫療需求漸殷，以及流感疾病、食安與環境污染問題的威脅加劇而日益受到重視。

微流體技術主要應用於生醫晶片製作，只需微量的檢體及試劑，便可進行高通量的生化檢測，已應用於生化檢測、遠距及長照的疾病檢測、實驗室等級的分子檢測及正在研發的早期癌症檢測及藥物開發，若加上未來基因等級的個人化醫療等應用，其市場價值預估在2020年會成長60億美金。

以往學界或研究單位開發的生醫晶片，多為少量原型產品，因數量不多，市場接受度不高。計畫主持人饒達仁教授指出，臺灣擁有整合能力極強的產業體系，這項計畫結合產（錸德科技）學（清華大學）醫（榮總及長庚），聚焦於精子篩選晶片及癌細胞篩選晶片，以錸德科技為中心，建立生醫晶片代工廠製程，達成商品化量產的目標，且藉由醫院進行臨床驗證，確認產品的實用性及可行性。他說：「希望國內或世界大廠到臺灣下單，帶來商機，展現臺灣在生醫晶片一條龍製造鏈的強大實力。」

SACA晶片之量測機台

有鑑於不孕症困擾著許多人士，計畫團隊分析後了解到男性的生育障礙多數是源於具有不正常或活動力差，或數量不足的精蟲，而透過微流體晶片技術，用生醫微流體晶片提升精蟲篩選效能，可避免傷害精蟲，提供低成本且高收集效率的工具。

傳統的精蟲篩選方式，包括向上浮游法(swim-up method)及密度梯度離心法 (density gradient centrifugation)，這兩種方法都很耗時，也因離心力過大會傷害到精蟲的品質。相對來說，這項計畫所開發出的精子篩選晶片可避免精蟲受到物理性或化學性的傷害，樣本及試劑需求量低，且微流道結構類似於女性體內天然的篩選環境。

傳統的精蟲篩選方式與此計畫的精子篩選晶片比較

研究團隊經臨床測試結果發現，精子篩選自組裝晶片可靠度測試與開發，以現有黃光微影技術製作之PDMS晶片在長庚進行病人檢體實測，活蟲率提升12%以上(傳統約5%)。計畫團隊已建立檢測可靠度測試數據，進行晶片篩選組與傳統離心組DNA完整性測試，且錸德晶片量產與廠商合作進行晶片量產化的研發，已完成PC射出、壓印之精子篩選晶片，於林口長庚醫院生殖醫學中心進行臨床測試。

精子篩選晶片設計、實驗架設及實驗示意圖

計畫團隊也針對連續33年高居臺灣10大死因首位的癌症設計高通量且快速檢測的癌細胞篩選微流體晶片。研究發現，腫瘤發生時多為器官侷限性疾病，但幾乎都會通過血流傳播到遠端器官，形成遠端轉移。此計畫設計出一套癌細胞排列暨影像分析系統，係由細胞自主裝陣列晶片及自動影像分析系統構成。檢體於晶片中自組裝形成單層排列，再藉由自動影像分析系統機械操作完成系列螢光檢測，達到高通量且快速檢測的癌細胞篩選目的。

錸德科技完成了曾繁根教授團隊開發之癌細胞排列晶片(Self-Assembly Cells Array, SACA)的量產製作，將實驗室的黃光微影與模造等製程改成射出成形與超音波接合等生產技術，製作出量產型晶片(SACA-PC)，良率約為90%，製作速度為1500片/週。

以SACA-PC與臺北榮總大腸直腸癌科主任姜正愷醫師進行臨床收案研究，總臨床收案數約200例，藉由SACA-PC之研究成果開展與北醫醫學院郭漢彬院長肺癌醫療團隊之合作，使用MCF-7乳癌細胞株進行spiked-in測試與IsoFlux比對，細胞濃度：5顆/ml，血液檢體量：SACA = 2.5 ml；IsoFlux = 7.5ml，SACA檢測癌細胞靈敏度約為IsoFlux的1.2倍。

癌細胞排列晶片製作及實驗流程圖

能力比對試驗

癌細胞抓取系統於SACA晶片的照片

計畫團隊共有2位博士生，1名博士後研究員與13位碩士生參與研究工作，獲得1項美國專利及1項臺灣專利，學生參與國內外的研討會及投稿於國際期刊，發表研究內容與成果，於國際期刊刊登7篇，國內外的研討會24篇。計畫主持人饒達仁教授獲得108年度科技部傑出研究獎，計畫團隊畢業的學生均投入國內半導體產業、微機電系統產業、生醫產業、光電產業以及積體電路設計產業。

這項計畫以錸德科技為中心，建立生醫晶片代工廠製程，以商品化量產晶片為目標，並結合醫院（林口長庚醫院生殖醫學中心黃泓淵主任及北榮大腸直腸外科姜正愷主任）的臨床驗證，饒達仁教授強調：「希望能達到量產晶片實用化的終極目標。」